在所有生物体中，生物分子转移RNA (tRNA)在蛋白质生产中起着重要作用。trna由前体分子经过几个步骤生成。tRNA剪接内切酶(TSEN)在这一过程中起到催化作用。TSEN的突变导致一种叫做桥小脑发育不全的神经退行性疾病，这种疾病与严重残疾和早期死亡有关。
法兰克福歌德大学和美因茨约翰内斯古腾堡大学的研究人员现在已经从TSEN的结构中推断出它的功能，从而为寻找对抗桥小脑发育不全的活性物质铺平了道路。
他们的研究发表在《自然结构与分子生物学》杂志上。Anita K. Hopper和Jinwei Zhang在同一期刊上发表了一篇评论该研究的文章。
转移RNA (tRNAs)是细胞中最常见的RNA类型之一，在所有已知的生物体中都是蛋白质生产不可或缺的。它们具有重要的“翻译”功能:它们决定了编码遗传信息的核酸序列如何被转录成构建蛋白质的氨基酸序列。
转移rna由前体tRNA (pre-tRNA)产生，经过几个步骤转化为成熟的tRNA，具有复杂的三维结构。在一些trna中，这包括一个步骤，其中一个特定的部分，称为内含子，被切除。在人类中，tRNA剪接内切酶(TSEN)执行这项任务。
直接与TSEN结合的RNA激酶CLP1酶也在确保trna的正确转化中发挥作用。如果TSEN和CLP1由于基因突变而无法相互作用，trna似乎也不能再正确形成。其后果通常见于神经退行性疾病的发展。其中之一是桥小脑发育不全，导致儿童早期严重残疾和过早死亡。这种罕见的进行性疾病表现为小脑和脑桥(脑干的一部分)的异常发育。
尽管TSEN活性对生命至关重要，但迄今为止，人们还不清楚这种酶是如何结合前trna的，以及内含子是如何被切除的。缺乏这种酶的三维结构也使得评估由特定致病突变引发的变化变得困难。由歌德大学生物化学研究所的Simon Trowitzsch博士领导的研究人员，通过在维尔茨堡Julius-Maximilians大学和法兰克福歌德大学生物化学研究所的设施进行的冷冻电子显微镜(cro - em)，现在成功地揭示了TSEN/预trna复合物的三维结构。
在低温电镜重建的帮助下，研究小组首次展示了TSEN如何与l形的pre-tRNA相互作用。然后TSEN从L的长臂上切除内含子。“首先，TSEN定位在l的角落，然后它可以识别短臂和长臂以及它们之间的角度，”Trowitzsch解释说。
正如研究人员现在已经能够证实的那样，TSEN亚基54 (TSEN54)在前trna识别中起着关键作用。亚基作为“分子标尺”，测量l的长臂和短臂之间的距离。通过这种方式，TSEN识别出在哪个点前trna需要被切割以去除内含子。
关于RNA激酶CLP1和TSEN亚基TSEN54相互作用的新发现令人惊讶:CLP1显然与TSEN54的非结构化因此非常灵活的区域结合。正是这个区域包含了桥小脑发育不全患者中最常发生突变的氨基酸。该研究的第一作者Samoil Sekulovski说:“对我们来说，这是一个重要的迹象，表明未来的药物开发应该集中在维持TSEN和CLP1的相互作用上。”
科学家们现在希望，这些结构数据将使模拟模型成为可能，这些模型可用于寻找潜在的活性物质。Trowitzsch说:“尽管我们还有很长的路要走，但我们的结构确实为更好地理解TSEN如何工作以及其突变体的疾病模式奠定了坚实的基础。”
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希望本篇文章《分子剪接：结构解析揭示tRNA剪接内切酶TSEN的功能》能对你有所帮助！
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